Im gleichen Jahr, in dem die Stadt Ludwigshafen selbständige Gemeinde wurde, 1853 lässt sich auch die Existenz einer – wenn auch zunächst nur privaten – Lateinschule nachweisen, da es noch an den notwendigen Mitteln für die Einrichtung einer königlich– bayerischen Lateinschule fehlte. Dies geschah 20 Jahre später am 26.09.1873 per Regierungserlass und man bezog ein Schulzimmer in der Volksschule am Bismarckplatz (Bismarckstraße 39). Am 01.10.1875 erfolgt der Einzug in das neuerrichtete Gebäude der Lateinschule in der Schulstraße (Nr. 20).  Am 01.09.1894 bereits wurde die Lateinschule in ein Progymnasium umgewandelt, das schon wenig später (am 24.06.1898) zum Vollgymnasium erhoben wurde. Ein neuer Abschnitt im Schulleben bildete die Zulassung von Mädchen zum Humanistischen Gymnasium per ministerieller Entschließung am 24.05.1919. 1920 wird an der Anstalt ein realgymnasialer Zug (neusprachlich, d. h. Englisch anstelle von Griechisch) errichtet.
 Am 15./20. Juli 1938 erfolgt der Umzug in die Bismarckstraße und damit die Rückkehr an den ursprünglichen Gründungsort der Lateinschule. In den Kriegswirren (besonders 5. /6.09.1943) erfolgte nach zeitweiliger Aussiedlung in das Mädchengymnasium im Januar 1944 der erneute Bezug von drei Räumen in der Bismarckstraße. Bereits am 01.10.1945 wurde im Gymnasium der Unterricht wieder aufgenommen.

Die 1948 wieder eingeführte Gabelung in einen humanistischen und einen realgymnasialen Zweig führte am 12.04.1950 zur amtlichen Bezeichnung „Staatl. Alt- und Neusprachliches Gymnasium“ an der Bismarckstraße. Tatsächlich trägt das Gymnasium seinen heutigen Namen „Theodor-Heuss-Gymnasium“ erst seit dem 01. April 1964. Mit dem Wachsen  der Schule musste man sich mit Behelfslösungen befassen, wie dem Errichten von Klassenzimmer-Pavillons im alten Schulhof, der Umwandlung der Luftschutz-Kellerräume in provisorische Klassenräume und nicht zuletzt auch der Auslagerung von Klassen ins oberste Stockwerk des Ludwig-Reichert-Hauses (heute Stadtbibliothek). Die Zeit dieser Provisorien hatte mit dem Jahr 1970 ihr Ende, als das THG mit der Anne-Frank-Realschule in das neue Schulzentrum an der Bruchwiesenstraße, heute Freiastraße 10, umziehen konnte.

Einen wesentlichen Einschnitt für das THG bildete die Einführung der Mainzer Studienstufe (MSS), der reformierten Oberstufe im Jahre 1975. Das Gymnasium, zwar immer noch mit grundständigem Latein, bot seinen Schülern trotz oder gerade wegen der drei verpflichtenden Fremdsprachen ( in der Sprachenfolge Latein, Englisch, (Alt-)Griechisch oder Französisch) durch diese neue Form der Oberstufe mit einem komplizierten Punkte-Kredit-System auch im naturwissenschaftlichen Bereich die gleichen Bedingungen wie an anderen Gymnasien. Hinzu trat der sogenannte musische Schwerpunkt, der durch zusätzliche Stunden in der Unter-und Mittelstufe im musischen (musikalischen ) Bereich einen weiteren Akzent in dem schulischen Angebot setzte, im Grunde aber die musisch-musikalisch-chorisch-bildnerische Tradition des THG, von Dr.Thomas mit der Ausrichtung auf musikalische Früherziehung (Orff’sches Schulwerk, Einrichtung eines Orff-Studios ) eingeführt, weiter fortsetzt.

In der Folgezeit durchlebte das THG -was die Schülerzahlen betraf-Höhen und Tiefen, von über 200 Abiturienten in einem Jahrgang bis zu 35 Anmeldungen als Sextaner. Auch die zahlreichen pädagogischen Reformen und Veränderungen hat das THG nahezu „unbeschadet“ überstanden und erlag nicht dank kluger, überlegter und abwartender Haltung und pädagogischer Konzeption der Schulleitung, von Dr.Thomas (Schulleitung von 1953 bis 1974), über Dr.Süß (1974 bis1990), Herrn Baumann (1990 bis 2003), Frau David-Wadle (seit 2003) und Herrn Burkhardt (seit 2013) manchen modernistischen Verlockungen. Dass man trotzdem den modernen Erwartungen an Schule und Ausbildung gerecht werden will, zeigt die zusätzliche Ausrichtung der Schule auch auf einen international anerkannten Abschluß , IB genannt, international baccalaureate, der in der Oberstufe seit dem Schuljahr 2006/7 in Stufe 11 beginnend erstmals 2009 als zusätzliche Qualifikation zum deutschen Abitur erworben werden kann. Die Qualität des in der Praxis Gebotenen ließ das THG auch zur Ausbildungsanstalt für Referendare des Studienseminars Speyer werden. Im letzten Jahrzehnt hat sich – nachdem es manchmal räumlich extrem eng zuging - die Schülerzahl auf etwa 850 eingependelt, eine Größenordnung, auf welche die Schule von ihrer räumlichen Kapazität her auch ausgerichtet war.

Wer sich intensiver mit der Entwicklungsgeschichte des THG befassen möchte, sei auf die Beiträge von Dr. Süß und Dr. Kuntz in den verschiedenen Publikationen des THG u.a. zum 90. und 125 jährigen Jubiläum verwiesen.